作者：美中藥源

【新聞事件】：今天FDA批準了Alnylam的RNAi藥物Onpattro (通用名patisiran)用于治療轉甲狀腺素蛋白淀粉樣變性（hATTR，也稱家族性淀粉樣多發性神經病變，FAP）引起的神經損傷。這是美國上市的第一個RNAi藥物、也是第一個上市用于治療hATTR的藥物。Onpattro打折前每年45萬美元、打折后34.5萬美元，但如果患者使用后沒有達到預期療效可以退款。今天下午Alnylam也宣布將與FDA討論把適用人群擴大到心臟損傷的hATTR病人、但這可能需要更多臨床試驗數據。Alnylam將在48小時內銷售Onpattro。

【藥源解析】：hATTR是一種罕見遺傳疾病，由轉甲狀腺素（TTR，一種轉運蛋白）淀粉樣變性導致三級結構折疊出錯，引起變性蛋白在組織的蓄積。hATTR診出率很低，據估計只有不到1%患者被確診，所以如果診斷技術改善這個市場可能會顯著擴大。hATTR不僅嚴重影響生活質量，而且也致死性很高。hATTR可能造成神經和心臟損傷，今天FDA只批準patisiran用于神經損傷。這類病人全球有2-3萬人、其中3000人在美國。EMA的CHMP委員會上個月推薦批準Patisiran，適應癥包括神經和心臟損傷。

hATTR雖然是個罕見病但市場競爭依然十分激烈。Ionis的反義核酸（ASO）藥物inotersen已經被EMA批準，FDA的PDUFA日期是今年十月。但inotersen只是減緩疾病惡化速度而Patisiran可以逆轉疾病進程。Inotersen的血小板降低副作用也令人擔心，所以業界普遍認為Patisiran療效、安全性上占優。但是Patisiran需要靜脈滴注、要到醫院使用，而inotersen可以皮下注射、在使用方便性上占優勢。當然最方便的是輝瑞的小分子藥物Tafamidis，該藥物今年在hATTR心肌癥三期臨床達到全因死亡和心血管住院率一級終點，當天令ALNY和IONS都股票大幅下滑。

RNAi是1998年發現的現象，但2006年就獲得諾貝爾獎金，這在現代很少見。把顛覆性發現轉化成顛覆性療法并不容易，RNAi藥物選擇性、穩定性、免疫原性、過膜性、大規模生產等傳統藥物不怎么常遇到的技術障礙、以及衍生的遞送、安全性挑戰令很多三分鐘熱血的公司很快退出競爭。默沙東、羅氏、諾華等先后在高價收購RNAi技術平臺后退出這個領域，但賽諾菲2014年開始與ALNY合作開發RNAi療法。Patisiran是個脂質體劑型，這是早期靶向肝的一常用技術，但免疫原性較強，安全性較差。Patisiran雖然成為第一個上市RNAi藥物，但極有可能成為最后一個脂質體劑型RNA藥物。肝靶向更好、可皮下給藥的GalNAc修飾是未來方向。

ALNY是最執著的RNAi公司，作為開拓者披荊斬棘的精神值得稱贊。RNAi技術成熟過程中磨難不斷，2016年ALNY的另一個FAP藥物revusiran在一個三期臨床中造成多人死亡被終止，去年一個血友病藥物fitusiran因造成一人血栓死亡也被叫停。但現在主要路障基本清除，ALNY號稱2020年前要把20個產品推進臨床。自成立以來ALNY已經花掉24億美元，即使Patisiran這樣顛覆性藥物能贏利多少還是未知數。最近很多生物技術公司在產品上市前估值很高、但產品進入市場后才發現現在的支付環境下想掙錢非常不容易。Patisiran這種從無到有的突破如同首次登月在技術創新中意義非常重大，即使本身不盈利也打通了這類藥物從立項到上市的整條路徑。Patisiran為以后贏利藥物的開發鋪平了道路，是人類征服疾病的一個重要里程碑。